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世界哮喘日,重度哮喘靶点知多少?
发布时间:2018-05-10        浏览次数:755        返回列表

世界哮喘日,重度哮喘靶点知多少?

2018年5月3日是第20个世界哮喘日。据了解,全球大约有 3 亿哮喘患者,预计到2025年这一数字将会扩大到 4 亿,其中大约10%为重度哮喘患者。目前的标准治疗药物无法有效控制重度哮喘,而且容易反复恶化,患者的生活质量低。

图1—哮喘 (1)

图1: 哮喘 (图片来源网络)

据统计,全球哮喘市场大约在 200 亿美元左右,巨大利润空间吸引着多家医药巨头角逐该领域。同时,全球研究人员也在努力开发新的治疗重度哮喘的靶点,致力于显著降低哮喘恶化率和显著减少口服激素的使用量,并改善患者的生活质量。值得一提的是,义翘神州提供了一系列有关重度哮喘靶点研究的科研试剂产品(如图2),包括蛋白、抗体、基因和试剂盒等,助力生命科学与转化医学的研究。

图2—重度哮喘靶点

图2: 义翘神州重度哮喘靶点研究的系列产品

已上市的重度哮喘抗体靶点

目前我们尚不清楚重度哮喘确切的发病机制,但研究发现,重度哮喘与许多炎症细胞和炎症细胞因子有关,例如,嗜酸性粒细胞是关键的炎症细胞介质。如今已有 4 款抗体药物获得批准,用于治疗嗜酸性粒细胞重度哮喘。

免疫球蛋白E (IgE)

免疫球蛋白E (IgE) 是体内存在的一种天然物质,在过敏性哮喘的发展中起着重要作用。 2003 年, 由诺华和基因泰克共同研制的 IgE 抗体, 奥马珠单抗(omalizumab, 商品名Xolair),成为全球首个治疗哮喘的抗体药物。 Xolair 与 IgE 结合后,抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力 IgE 受体(FcεRI)的结合, 减少了变应性反应介质的释放, 从而整体上降低哮喘患者的免疫反应。 2017 年,CFDA 正式批准 Xolair 用于治疗中至重度过敏性哮喘患者。

白介素-5 (IL-5) / IL-5R

IL-5 能促进嗜酸性粒细胞的分化和成熟,在嗜酸性粒细胞哮喘发病过程中起着关键作用。因此阻断 IL-5 / IL-5R 的信号转导,能有效控制哮喘。

目前市场上共有三款针对 IL-5 / IL-5R 靶点的单抗, 分别为2015 年葛兰素史克(GSK)获批的美泊利单抗(mepolizumab,商品名Nucala),2016 年梯瓦(Teva)获批的reslizumab(商品名为Cinqair), 以及2017年阿斯利康获批的(benralizumab,商品名Fasenra)。这三款单抗药物都是仅针对嗜酸性粒细胞哮喘患者。其中,mepolizumab 和 benralizumab用于治疗 12 岁以上的严重的嗜酸性粒细胞哮喘,而reslizumab只被批准在成年患者中使用。

高潜力的重度哮喘靶点

除了 IgE 和 IL-5 / IL-5R 靶点, 科学家正在研究其他高潜力的重度哮喘靶点,如 IL-4 / IL-13、TSLP 等。

白介素-4 (IL-4) / IL-13

白介素-4 (IL-4) 和白介素-13 (IL-13) 是哮喘气道炎症反应的强力驱动剂。 IL-4 对启动 Th2 炎症反应至关重要,可通过诱导 Th2 分化, 促进 IL-13 产生而介导下游效应, 二者均在哮喘发病中发挥重要作用。

2017年美国 FDA 批准赛诺菲和再生元合作开发的Dupixent (dupilumab) 上市, 用于治疗成人中重度特应性皮炎。 Dupilumab 是一种人源化单克隆抗体, 能特异性地结合 IL-4R alpha 受体亚基, 从而阻断 IL-4 / IL-13信号通路。 Dupilumab 还能有效缓解哮喘, 有望在2018年获批哮喘适应证。

胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)

胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 是 IL-7 样细胞因子,驱动下游Th2细胞因子的释放,包括IL-4、IL-5和IL-13,导致炎症和哮喘症状。因此, TSLP 是一种治疗哮喘的潜在靶点。

阿斯利康和安进联合研发的tezepilumab 是世界上首个TSLP抗体。Tezepilumab 能与 TSLP 结合,抑制促炎性细胞因子的释放,从而防止哮喘恶化并控制哮喘。

小结

目前4款已上市的抗体药物都是只针对嗜酸性粒细胞重度哮喘, 而对于另外占 50% 的非嗜酸性粒细胞重度哮喘的抗体药物,仍处于临床试验中。 未来在哮喘领域会出现越来越多的抗体药物,为不同类型的哮喘提供有效的治疗方案。

参考资料

1. World Health Organization. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach, 2007.

2. Papathanassiou, E., Loukides, S., & Bakakos, P. (2016). Severe asthma: anti-IgE or anti-IL-5?. European clinical respiratory journal, 3(1), 31813.

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