生物帮旗下:生物产品通--生命科学科研用户的采购平台

北京义翘神州生物技术有限公司

技术服务、重组蛋白、抗体、基因、转染试剂、工具性蛋白、ELI...

供应产品
商城
 
荣誉资质
诚信档案
公司相册
联系方式
  • 北京义翘神州生物技术有限公司
  • 联系人: 市场部
  • 电话:010-51029968
  • 邮件:order@sinobiological.com
  • 传真:010-51029969
您当前的位置:首页 » » CAR-T免疫疗法在实体瘤治疗中的机遇与挑战!
CAR-T免疫疗法在实体瘤治疗中的机遇与挑战!
发布时间:2018-05-10        浏览次数:5252        返回列表

采用表达嵌合抗原受体(CAR)的工程化T淋巴细胞的过继细胞免疫疗法(Adoptive cellular immunotherapy, ACT)已经证实对晚期血液学癌症,例如,复发或难治性急性淋巴细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等具有抗肿瘤作用。虽然CAR-T免疫疗法在某些血液癌症患者的治疗中取得了令人瞩目的进展,但在实体瘤中的治疗效果远不如血液恶性肿瘤,并且常伴随毒性。这种差异归因于许多因素,表1列出了对CAR-T细胞疗法存在障碍的实体瘤的几个基本特征及相应的应对策略:

表1. 嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗实体瘤的挑战与应对策略

面临的挑战

 

应对策略

肿瘤微环境

可溶性分子

使用基因编辑的CAR-T细胞破坏对抑制途径如腺苷和前列腺素E2信号,PD-1,IDO和TIM-3抑制分子的敏感性

免疫抑制剂

免疫细胞

伴随着各种免疫抑制分子和细胞如Treg和骨髓衍生抑制细胞的阻断和消耗的CAR-T细胞的应用

生理和代谢障碍

产生降解细胞外基质和靶向肿瘤相关基质细胞的CAR-T细胞以促进T细胞向实体肿瘤块的浸润

转运和肿瘤浸润

使用CAR-T细胞过度表达趋化因子受体或联合应用CAR-T细胞

用携带与趋化因子受体匹配的趋化因子的溶瘤病毒

遗传添加改善CAR T定位的分子

CAR-T细胞的局部递送

目标抗原的异质性

使用靶向多种抗原的CAR

使用双特异性T细胞

监测患者肿瘤抗原的表达

内在监管

T 细胞的机制

使用PD-1转换受体来钝化PD-1信号传导的抑制作用

阻断抑制性免疫受体以增强过继性T细胞转移

CAR-T细胞的基因编辑以破坏抑制性受体的表达

使用过度表达抗凋亡蛋白的CAR-T细胞

使用下调凋亡蛋白的CAR-T细胞

使用显性阴性TGF-β受体

使用耐药的CAR-T细胞

使用更持久的T细胞

使用基因编辑的T细胞

免疫抑制性的肿瘤微环境:许多免疫抑制途径可能限制了过继性CAR-T细胞疗法的潜力。抑制性免疫受体通常在T细胞遭遇持续的肿瘤抗原后表达,包括T细胞膜蛋白-3(TIM-3),淋巴细胞活化蛋白-3(LAG-3),T细胞Ig和ITIM结构域(TIGIT),细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)等。这些受体的上调限制了CAR-T细胞抗肿瘤应答的持续性和活性。

CAR-T细胞转运和肿瘤浸润:研究表明提高CAR-T细胞对肿瘤病灶的迁移能力会增加其抗肿瘤免疫应答。与血液恶性肿瘤相比,实体瘤细胞可分泌CXCL12、CXCL5等趋化因子以阻止CAR-T细胞抵达肿瘤病灶;同时,实体瘤分泌极少帮助CAR-T细胞转运的CXCR3和CCR5配体,两种因素共同作用使得CAR-T细胞很难精准到达实体瘤部位发挥免疫效应。

为了与肿瘤细胞分泌的趋化因子更好配对,有研究通过基因改造在CAR-T细胞上引入如CCR2b的趋化因子受体,借助肿瘤细胞大量分泌的CCL2促进转运。也有研究通过改造能够感染和溶解肿瘤细胞的溶瘤病毒,使其分泌和CAR-T细胞表达的CCR5受体配对的CCL5,从而引导CAR-T细胞迁移至肿瘤病灶。

抗原的异质性:CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤主要依赖于对肿瘤相关抗原(TAA)的识别。这些抗原通常过表达在癌细胞表面,但在其它正常细胞中也有一定程度表达。CAR-T细胞攻击表达TAA的正常细胞的现象称为脱靶效应。

脱靶效应在实体瘤治疗中十分常见,并会导致严重的毒副作用。因此,通过不同策略提高CAR-T细胞疗法的特异性和安全性在实体瘤临床治疗中至关重要。

有研究将CAR-T细胞胞内的活化信号和协同刺激信号进行拆分,分别连接胞外识别两个不同抗原的单链抗体,即构建双特异性T细胞。只有在识别到同时表达两种抗原的肿瘤细胞时,CAR-T细胞才能被充分激活。或者,在常规CAR-T细胞的基础上,引入一个能识别正常细胞表面分子并引发抑制性信号的CAR,由此避免CAR-T细胞在正常组织部位被激活。

CAR-T细胞的自我调节机制:T细胞表面分子CTLA4和PD1等在免疫耐受中发挥重要作用,CAR-T细胞被抗原激活后,这些分子通过和相关配体结合,可以抑制CAR-T细胞的增殖和细胞因子分泌。特别是在肿瘤浸润CAR-T细胞上,这些抑制性分子的表达进一步上调,其介导的下游信号会极大限制CAR-T细胞在实体瘤病灶的抗肿瘤效应。

多项研究表明,使用这些受体的抑制剂能够增强CAR-T细胞疗法的治疗效果。如,HER2 CAR-T细胞和MSLN CAR-T细胞与PD1抑制剂联用均可在动物实验中表现出显著增强的抗肿瘤免疫效应。也有研应用表达PD1开关受体的CAR-T细胞,通过将PD1的胞外部分与激活性受体的胞内部分融合,从而逆转抑制信号为激活信号。

尽管CAR-T免疫疗法在治疗实体瘤的过程中存在重重困难,但科研工作者仍在进行不断地探索与尝试,随着对肿瘤环境以及影响CAR-T细胞抗肿瘤作用因素的研究越来越透彻,这一领域定会得到长足发展。目前,应用在实体瘤临床或临床前研究过程的靶点有很多,如HER2、EGFR、IL13RA2、PD-1和PD-L1等。义翘神州(Sino Biological Inc.)可提供多种高品质实体瘤靶点蛋白及对应的生物素化蛋白,详见表2

表2. 义翘神州高品质实体瘤靶点蛋白产品列表

分子名

 

常用名

重组蛋白表达宿主

肿瘤类型

CEACAM5BCMA Human cells 多发性骨髓瘤

CEA

Human cells

多种实体瘤(肺癌,结直肠癌,胃癌,乳腺癌) 

 

MET

c-MET

Human cells

乳腺癌

EGFR

 

Human/Insect cells

结肠直肠癌,晚期 EGFR 阳性实体瘤

EGFRvIII

 

Insect cells

胶质母细胞瘤

EPCAM

CD326

Human cells

肝肿瘤,胃肿瘤

EPHA2

 

Human cells

恶性胶质瘤

ERBB2

HER2

Human cells

多种实体瘤(乳腺癌,卵巢癌,肺癌,胃癌)

GPC3

Glypican-3

Human cells

肝细胞癌,鳞状细胞肺癌

MSLN

Mesothelin

Human cells

间皮瘤,胰腺癌,卵巢癌

Muc1

CA15-3

Human cells

肝细胞癌,非小细胞肺癌,胰腺癌,乳腺癌

PDCD1

PD-1

Human cells

晚期肺癌,晚期肝癌,晚期胃癌

CD274

PD-L1

Human cells

胶质母细胞瘤

KDR

VEGFR2

Human cells

转移性癌,转移性黑色素瘤,肾癌

IL13RA2

 

Human cells

神经胶质瘤

FOLH1

PSMA

Human cells

前列腺癌

FAP

 

Human cells

恶性胸膜间皮瘤

CA9

CAIX

Human cells

转移性肾细胞癌

FOLR1

FR a

Human cells

卵巢癌

L1CAM

CD171

Human cells

卵巢癌,神经母细胞瘤

ROR1

 

Human cells

非小细胞肺癌,乳腺癌,白血病

         

留言

X